Dr. Manning hat bei dem Autounfall eine schwere Kopfverletzung erlitten, und Dr. Halstead gibt sich selbst die Schuld daran. Der Unfallchirurg Dr. Crockett Marcel wird misstrauisch, als Phillip behauptet, dass Natalie und er verlobt seien. Dr. Rhodes ist davon überzeugt, dass Dr. Bekker den Tod seines Vaters verschuldet hat. Unterdessen erfährt Maggie, dass sie Krebs hat, und Dr. Charles bricht seine Flitterwochen ab, um sich um einen Patienten zu kümmern.

Während einer stürmischen Nacht fällt im Krankenhaus der Strom aus, was Chaos nach sich zieht. Dr. Marcel und Dr. Sexton müssen im Dunkeln operieren, während Dr. Manning mit einem Patienten, der dringend operiert werden muss, in einem Fahrstuhl steckenbleibt. Dr. Choi bildet neue Assistenzärzte aus, während Dr. Halstead, Maggie und Sharon sich um eine Gruppe von Schülern kümmern und fürchten, dass sie es mit einer Epidemie zu tun haben.

April und Dr. Marcel haben einen schlechten Start, als sie sich um eine Patientin kümmern, die ihr Baby allein zur Welt gebracht hat. Dr. Choi hat es mit einem Patienten mit Krebs im Endstadium zu tun, der versucht hat, seinem Leben ein Ende zu setzen, während Dr. Manning einen Patienten mit schweren Brandverletzungen behandelt. Maggie lernt eine neue Schwester an, und Dr. Charles' Frau muss behandelt werden, nachdem sie gestürzt ist und sich das Handgelenkt gebrochen hat.

Panik und Schrecken verbreiten sich, als immer mehr Menschen in Chicago durch tödliche, fleischfressende Bakterien sterben. Eine Spezialabteilung der Polizei untersucht die Vorkommnisse und kommt zu dem Verdacht, dass der Ausbruch auf einen terroristischen Akt zurückzuführen ist, da ausschließlich zwei stark besiedelte Orte in der Stadt betroffen sind.

Dr. Marcelund Dr. Choi kommen nicht auf einen Nenner, als sie einen Patienten mit chronischen Schmerzen behandeln. Dr. Manning ist gezwungen, Maßnahmen zu ergreifen, als sie ein Kind behandelt, dessen Eltern nicht an westliche Medizin glauben. Dr. Halstead kümmert sich unterdessen um einen Patienten mit Kurzatmigkeit, während Maggie ihre Chemotherapie fortsetzt und darüber nachdenkt, ob sie ihre Kollegen über ihre Erkrankung informieren soll.

Dr. Mannings Handlungen mit einem kürzlich behandelten Patienten führen zu ernsthaften Auswirkungen. April und Noah sind sich nicht einig über einen Patienten, der nach einer Schlägerei verletzt wurde. Dr. Charles wird von einem Kindheitsfreund mit einer überraschenden Enthüllung besucht.

Dr. Charles und Dr. Halstead versenken ihre Zähne in einem blutrünstigen Fall. Dr. Marcel und Maggie werfen ein traditionelles Krebsgeschwür für das Personal. Eine neue Beziehung blüht auf, während eine andere auf felsigem Boden zurückbleibt.

Maggie erhält beunruhigende Nachrichten über einen neuen Freund und bricht das Protokoll, um ihn zu unterstützen. Einer der Ärzte aus der Familie Med wird nach einem gewalttätigen Übergriff in eine Notfalloperation gehetzt. Ein Einflussnehmer der sozialen Medien lässt seine Nutzer über medizinischen Rat abstimmen.

Natalies Erinnerungen an den Unfall kehren zurück.

Ein früherer Patient von Dr. Halstead taucht wieder auf.

Das Team der Notaufnahme fürchtet, dass einer von ihnen in Gefahr schwebt.

Das Team muss sich um die Folgen eines Schulbus-Unfalls kümmern. Dr. Charles macht sich unterdessen Sorgen, dass Dr. Halstead seine Zulassung aufs Spiel setzt, während Maggie einem Freund in einer Notlage hilft.

Zwei Brüder, die sich beide in kritischem Zustand befinden, werden von ihren Eltern ins Krankenhaus gebracht, und Dr. Choi, April und Dr. Charles müssen sich um sie kümmern und herausfinden, was passiert ist. Dr. Manningwird unterdessen misstrauisch gegenüber einer jungen Mutter, die in die Notaufnahme kommt, und die unermüdlichen Aktivitäten von Dr. Halstead im illegalen Drogenkonsumzentrum wirken sich auf seine Arbeit in der Klinik aus.

Dr. Manning und Dr. Marcel haben eine Meinungsverschiedenheit bezüglich eines gewalttätigen Ehemannes. Dr. Halstead hat unterdessen ein ethisches Problem bezüglich seiner Arbeit im Drogenkonsumzentrum, und Dr. Charles und Elsa decken eine Fehldiagnose auf, die das Leben einer Familie verändern könnte.

Dr. Charles und Dr. Manning behandeln einen Patienten, der vorgibt, jemand anderes zu sein, während Noah beginnt, an seinen Fähigkeiten als Arzt zu zweifeln. Unterdessen müssen Dr. Marcel und Dr. Choi eine schwere ethische Entscheidung treffen, und Dr. Halstead setzt sein Vertrauen in einen Süchtigen.

Dr. Choi und April entdecken die Wahrheit über den Betrug eines Patienten.

Dr. Manning und Dr. Charles assistieren in einem komplizierten Fall.

Dr. Charles und Goodwin fürchten, dass Dr. Halstead alte Fehler wiederholt.

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Will stellt sich bezüglich eines Behandlungsplans auf Dr. Ashers Seite.

Crockett bekommt Besuch von zwei Detectives aus New Orleans, die ihm Fragen über seine Vergangenheit stellen wollen. Dr. Choi bringt sein Leben in Gefahr, um ein Kind zu retten. Dr. Charles gibt seiner Tochter einen väterlichen Rat.