Die große Eröffnung der Notaufnahme wird unterbrochen, als eine Reihe Unfallopfer nach einem Hochbahn Unglück ins Krankenhaus eingeliefert wird. Das Ärzte-Team hat alle Hände voll zu tun und Medizinstudentin Sarah Reese bekommt gleich ein paar harte Lektionen, rund um das Leben in einer Notaufnahme, erteilt.

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Dr. Choi behandelt ein Mädchen im Teenageralter, welches ihr neugeborenes Kind in einer Gasse zurückgelassen hat. Eine intensive Suche nach dem Baby beginnt, während die Angestellten vor einer schwierigen Entscheidung bezüglich der Zukunft der jungen Mutter stehen. Zudem kommt ein hypochondrischer Mann mit Brustschmerzen in die Notaufnahme. Bei einem Patienten mit ursprünglich diagnostizierter Demenz, stellt sich heraus, dass womöglich gar kein Leiden vorliegt.

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Als Dr. Connor Rhodes einen Fall von einem engen Familienfreund annimmt, erlebt er eine Wiedervereinigung mit seiner Schwester Claire, wodurch er dazu gezwungen ist sich seiner Vergangenheit zu stellen. Unterdessen überredet Dr. Natalie Manning eine junge Musikerin zu einer Operation die zwar ihr Leben retten wird, jedoch ihr Gehör zerstören könnte.

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Nach einer Schießerei im Kino müssen die Ärzte zahlreiche Unfallopfer behandeln, während Sharon versucht die Presse im Zaun zu halten. Um einen Teenager mit Essstörung zu behandeln, braucht Dr. Natalie Manning die Hilfe von Dr. Daniel Charles, doch seine unkonventionellen Methoden beunruhigen sie und auch die Mutter der Patientin. Dr. Choi hat derweil mit einer älteren Dame zu tun, welche sich sehr rassistisch äußert.

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Nach einer Messerattacke schwebt ein Feuerwehrmann in Lebensgefahr und für die Ärzte zählt jede Minute. Die Stimmung ist angespannt, als das Gerücht die Runde macht, dass einige von Connors Assistenzärzten glauben, er hätte früher operieren müssen. Derweil bereitet sich Natalie auf ihre Geburt vor und Mitglieder der Chicago P.D. versuchen bei den Ermittlungen bezüglich einer Frau zu helfen, die aus dem Feuer gerettet wurde.

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Nachdem zwei schwer verletzte, blinde Passagiere eines Flugzeuges ins Krankenhaus eingeliefert wurden, bekommt Sharon Besuch vom Ministerium für innere Sicherheit. Cornelius Rhodes, Connors wohlhabender Vater, wird vom Krankenhaus geehrt, nachdem er eine großzügige Spende abgegeben hatte. Inzwischen ist Natalies großer Tag gekommen, doch Dr. Will Halsteads gute Absichten ihr zu helfen, werden von Natalies Schwiegermutter missverstanden. Sarah muss unterdessen einem Jungen herzzerreißende Nachrichten überbringen.

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Sharon riskiert ihren Job für einen Patienten, der eine notwendige, lebensrettende Knochenmarkstransplantation benötigt. Derweil kümmert sich April um einen obdachlosen Mann und Natalies Eltern kommen in die Stadt, um ihr Enkelkind zu bewundern. Connor behandelt ein Pärchen, das bei ihrem ersten Date verletzt wurde: Ein Autofahrer erfasste die beiden und beging dann Fahrerflucht.

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Dr. Manning kehrt aus ihrem Mutterschaftsurlaub zurück und behandelt ein junges Mädchen, das der auf eine lange Krankengeschichte zurückblickt. Derweil kümmert sich Dr. Choi um einen schwer kranken ehemaligen Kameraden von der Navy. Ein saudischer Prinz will sich im Chicago Med operieren lassen - allerdings ausschließlich von Dr. Downey. Währenddessen kommen sich der Labortechniker Joey und Sarah sehr nahe.

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Dr. Halstead setzt sich über eine Patientenverfügung hinweg, die ausdrücklich eine Reanimation ausschließt. Damit gefährdet der Arzt seine Karriere, denn dem Krankenhaus droht nun eine Klage. Währenddessen behandeln Sarah Reese und April Sexton einen Obdachlosen und Dr. Choi kümmert sich um einen Patienten mit einer bipolaren Störung. Das geht ihm persönlich so nahe, dass er sich Dr. Charles anvertraut.

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Dr. Rhodes und Dr. Downey legen ihre Differenzen beiseite, um gemeinsam einen Helden des 11. September zu operieren. Sarah denkt darüber nach, welches Krankenhaus sie für ihre Assistenzarztzeit auswählen soll und Dr. Choi kümmert sich um einen verletzten jugendlichen Hockeyspieler, mit einem sehr fordernden Vater.

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Dr. Rhodes und Dr. Choi streiten sich wegen der Entscheidung eines sterbenden Patienten. Das ausstehende Gerichtsverfahren gegen Dr. Halstead geht derweil voran. Sarah Reese und Dr. Zanetti versuchen einem Patienten mit einer falschen Diagnose zu helfen, während Dr. Manning ein junges Mädchen mit ansteckendem Bakterium behandelt.

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Krankenschwester Maggie Lockwood wird verhaftet. Sie hat sich geweigert, einem Patienten, der verdächtigt wurde, unter Drogeneinfluss zu stehen, ohne dessen Zustimmung Blut abzunehmen, Dr. Manning und Sharon behandeln die fragwürdigen Verletzungen eines sechs Monate alten Babys einer alleinerziehenden Mutter. Dr. Charles hat derweil mit privaten Problemen zu kämpfen und Dr. Halstead spricht mit seinem Anwalt über die Klage, die gegen ihn eingereicht wurde.

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Dr. Halstead und Sharon Goodwin müssen sich mit dem ungewöhnlichen Wunsch des Ehemannes einer kürzlich verstorbenen Patientin auseinandersetzen. Er will sich deren Eizellen einpflanzen lassen. Die beiden Ärzte machen eine erstaunliche Entdeckung. Ein Patient von Dr. Choi will sich einen Arm entfernen lassen, weil er das Gefühl hat, der gehöre nicht zu ihm. Unterdessen freundet sich Schwester Sexton mit dem Vater eines Jungen an, der Magnete verschluckt hat.

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Ein Patient klagt in der Notaufnahme darüber, dass er sein Herz im Kopf schlagen hört. Dr. Choi und Dr. Charles suchen nach einer Möglichkeit, ihm zu helfen. Dr. Manning behandelt einen Jungen mit einem gebrochenen Handgelenk. Seine Angaben über die Ursache stimmen allerdings nicht mit der Verletzung überein. Derweil beeindruckt Dr. Rhodes Dr. Downey mit seinen Fähigkeiten im Operationssaal, und Sarah versucht, die Gründe für ihre jüngsten Angstzustände herauszufinden.

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Dr. Manning und Dr. Charles behandeln eine 16-jährige Patientin, die über extreme Bauchschmerzen klagt. Sie weigert sich allerdings, irgendwelche Medikamente einzunehmen, da ihr Vater drogenabhängig war. Dr. Choi kümmert sich um eine hochschwangere Frau, die einen gewichtigen Grund hat, alles zu unternehmen, um das Kind nicht zu bekommen. April ist nicht gerade begeistert, als sie erfährt, dass ihr Bruder Noah ein florierendes Nebengeschäft betreibt, bei dem auch ihr neuer Freund Tate mitmischt

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Dr. Rhodes und Dr. Downey geraten aneinander, weil sie sich über die Behandlung eines Patienten mit schweren Herzproblemen nicht einig sind. Währenddessen werden Dr. Choi und Sylvie Brett zu einem Mann mit einer Beinverletzung gerufen, der in einer völlig zugemüllten Wohnung lebt. Außerdem kommt eine Frau ins Krankenhaus, die von ihrem eigenen Hund gebissen wurde. Als die Abordnung einer Prüfungskommission auftaucht, um bei einem Überraschungsbesuch die Klinikstandards zu bewerten, versuchen alle, sich von ihrer besten Seite zu zeigen.

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April und Dr. Halstead behandeln einen Obdachlosen, der sich ein Bein gebrochen hat. Dr. Manning, die noch um ihren verstorbenen Mann trauert, stellt fest, dass sie ihren Ehering verloren hat. Dr. Charles und Sarah Reese behandeln zwei ältere Frauen mit den exakt gleichen Symptomen. Sie entdecken, dass die Fälle tatsächlich in einem Zusammenhang stehen. Dr. Downey und Dr. Rhodes operieren einen Patienten, der aus religiösen Gründen die von ihnen empfohlene Behandlung abgelehnt hat.

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Dr. Rhodes sorgt sich um die Betreuung seines Mentors Dr. Downey, während sich Goodwin mit persönlichen Problemen herumschlägt. Für April könnte sich ein schmerzhafter Zusammenstoß mit einem undisziplinierten Patienten am Ende als Segen erweisen. Sarah steht kurz vor dem Ende ihrer Ausbildung; sie weiß aber immer noch nicht, wie ihre berufliche Zukunft aussehen soll. Dr. Manning befürchtet, dass sie von ihrer Vergangenheit eingeholt wird.

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