Dr. Manning und Dr. Halstead behandeln eine schwangere Patientin, die einen schweren Autounfall hatte. Dr. Rhodes beginnt voller Enthusiasmus seine Arbeit in der Abteilung für Herzchirurgie. Es dauert allerdings nicht lange, bis er Probleme mit seinem neuen Vorgesetzten bekommt. Dr. Choi ist zum Oberarzt befördert worden. Währenddessen eröffnet sich Sarah eine unverhoffte Gelegenheit, und April muss sich mit ihrer kürzlich diagnostizierten Krankheit auseinandersetzen.

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Dr. Rhodes und Dr. Manning behandeln jeweils einen kranken Säugling. Schon bald zeigt sich, dass die beiden Fälle in Verbindung stehen. In der Zwischenzeit kümmern sich Dr. Halstead und Dr. Charles um einen Obdachlosen, der unter einer starken Sehschwäche leidet. Unterdessen weiß Halstead nicht, wie er seine Berufshaftpflichtversicherung bezahlen soll, die eine astronomische Höhe erreicht hat. Dr. Reese versucht, mit ihrer neuen Position klarzukommen.

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Maggies Schwester Denise wird ins Krankenhaus eingeliefert. Sie hatte einen Autounfall, nachdem sie vorübergehend ihre Sehkraft verloren hatte. Dr. Halstead behandelt sie und macht dabei eine überraschende Entdeckung. In der Zwischenzeit müssen sich Dr. Manning und der Medizinstudent Jeff Clarke um einen Patienten kümmern, der aus Indonesien stammt und kein Englisch spricht. Dr. Rhodes führt derweil ohne Zustimmung seines Vorgesetzten eine schwierige Herzoperation durch.

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Dr. Choi behandelt einen älteren Patienten, der dringend operiert werden müsste. Doch dessen Sohn verweigert die Zustimmung für den Eingriff. Angeblich handelt er nach den Anweisungen seines Vaters. Dr. Manning und Dr. Halstead glauben es mit einer Epidemie zu tun zu haben, als bei mehreren Patienten die gleiche seltene Infektion diagnostiziert wird. Indes kümmern sich Dr. Charles und Dr. Reese um einen Drogenabhängigen.

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Während des Chicago-Marathons kommt es zu einem schweren Unfall. Ein Auto ist in eine Menschenmenge gerast, dabei wurde eine Person schwer verletzt. Dr. Halstead und April sind zufällig vor Ort und sehen sich gezwungen, sofort einen komplizierten Eingriff vorzunehmen. In der Zwischenzeit behandelt Dr. Choi eine unterernährte Frau, und Sharon versucht, ihr Privatleben in Ordnung zu bringen. Dr. Manning kümmert sich um ein Mädchen, das plötzlich sein Gehör verloren hat.

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Dr. Manning behandelt eine junge Krebspatientin und muss deren Eltern mitteilen, wie schlecht es um ihre Tochter steht. In der Zwischenzeit wendet sich Dr. Reese an Dr. Charles und Detective Lindsay. Sie braucht Hilfe bei einem schwierigen Problem, das mit einem jungen Mann zu tun hat. Dr. Choi hat es derweil mit einer jungen Patientin zu tun, die Experimente an sich selber durchführt, indem sie kleine Metallgegenstände verschluckt.

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Sharon erlebt eine Überraschung. Ein enger Freund aus Kindertagen wird ins Krankenhaus eingeliefert. Er leidet an einer schweren Krankheit und befindet sich in sehr schlechter Verfassung. Dr. Halstead versucht, seine finanziellen Probleme zu lösen. Indes will Dr. Reesedem jungen Danny helfen. Dr. Charles versucht, eine Operation zu verhindern, die von Dr. Rhodes durchgeführt wird, und April verlobt sich.

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Dr. Halstead und Dr. Manning haben es mit zwei zerstrittenen Brüdern zu tun. Einer von ihnen benötigt eine neue Niere. Dr. Rhodes und Dr. Latham behandeln ein 16-jähriges Mädchen, das dringend operiert werden muss. Doch ihre Mutter verweigert ihre Zustimmung zu dem Eingriff. Währenddessen mischt sich Dr. Charles in die privaten Angelegenheiten seiner Tochter Robyn ein, und Dr. Reese erhält eine tragische Nachricht.

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April (Yaya DaCosta) findet heraus, dass ihre Tuberkulose-Medikation zu Problemen in Bezug auf ihre Schwangerschaft führen kann. Dr. Choi (Brian Tee) behandelt zwei Kickboxer, die sich trotz ihrer Gesundheitsprobleme gegenseitig ans Leder wollen. Bei der Behandlung eines Patienten mit Atemproblemen fragt Dr. Rhodes (Colin Donnell) Dr. Manning (Torrey DeVitto) um Rat. Unterdessen diskutieren Dr. Charles (Oliver Platt) und Dr. Reese (Rachel DiPillo) die Notwendigkeit einer Herztransplantation.

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Maggie wird mit ihrer Vergangenheit konfrontiert, als der Polizist, der sie verhaftet hatte, mit einer schweren Verletzung ins Chicago Med kommt. Unterdessen hat ein Patient von Dr. Charles und Dr. Reese einen Unfall, was die anstehende Herztransplantation noch schwieriger macht. Während Dr. Halstead einen Jockey behandelt, der völlig unkooperativ ist, müssen sich er und seine Kollegin Dr. Manning mit dem Tod eines Patienten auseinandersetzen.

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Eine sehr lange Nachtschicht erweist sich für Dr. Reese als besonders schwierig. Als April aus ihrer Freizeit zum Dienst beordert wird, verlangt Tate von ihr, sich zu schonen. Während Dr. Charles wichtige Neuigkeiten zu verkünden hat, bittet Goodwin Dr. Rhodes (Colin Donnell), einen ungewöhnlichen Patienten zu operieren.

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Dr. Manning und Dr. Charles behandeln eine Patientin, deren Krankheitssymptome sich ständig ändern. Derweil versuchen Dr. Choi und der Medizinstudent Jeff Clark einem tapferen 19-Jährigen zu helfen, der mit starken Schmerzen ins Med gebracht wurde. Kaum haben die Mediziner die Ursache für dessen Pein gefunden, verschlechtert sich die Situation des Patienten rapide und eine entschlossene Dr. Reese muss helfen.

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Bei der Behandlung eines achtjährigen Krebspatienten, der seinen Überlebenskampf aufgeben möchte, macht Dr. Manning eine überraschende Entdeckung. Eine Frau, die mit Herzproblemen eingeliefert wird, will zum Leidwesen von Dr. Will Halstead nicht auf die Ärzte hören. Dr. Choi und Dr. Reese arbeiten an dem komplizierten Fall einer Frau mit einer Persönlichkeitsstörung. Will und Nina kämpfen sich indes durch ihren ersten Beziehungstest.

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Nachdem es im Morgengrauen auf einem Highway zu einer schrecklichen Massenkarambolage gekommen ist, sehen sich die Ärzte und das Pflegepersonal des Chicago Med mit einer großen Zahl von Trauma-Patienten konfrontiert. Der Ansturm auf die Klinik ist so groß, dass schon bald ein echter Notstand herrscht. Sharon Goodwin und Dr. Halstead stehen vor schier unmöglichen Entscheidungen. Derweil behandelt Dr. Choi einen Patienten mit schweren Verbrennungen, der einen letzten Wunsch hat.

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Dr. Rhodes kümmert sich um einen Patienten, der mit viel Glück einen schweren Unfall überlebt hat. Dr. Reese muss für einen trauernden Witwer eine neue Aufgabe finden. Derweil übt April Druck auf Dr. Halstead aus, einem Patienten, der mit legalen Mitteln austherapiert ist, ein noch nicht getestetes Medikament zu verabreichen. Dr. Manning und Dr. Choi haben Schwierigkeiten, bei einem gelähmten Patienten den Ursprung einer Infektion zu finden.

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Dr. Reese (Sarah DiPillo) wird von einem Teenager um Hilfe gebeten, der in einer psychiatrischen Einrichtung in Schwierigkeiten steckt. Dr. Manning (Torrey DeVitto) versucht unterdessen, Eltern, deren im Koma liegende Tochter schwanger ist, bei einer Entscheidung beizustehen. April (YaYa DaCosta) hadert mit den Auswirkungen, die ihr Privatleben derzeit auf ihre Arbeit hat. Derweil unterstützen Dr. Choi (Brian Tee) und Dr. Rhodes (Colin Donnell) ein ecuadorianisches Mädchen, das im Flugzeug kollabiert ist und deren Mutter, die für ihre Tochter große Opfer gebracht hat.

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Dr. Choi (Brian Tee) und Dr. Halstead (Nick Gehlfuß) sind sich nicht einig darüber, wie sie einen Patienten behandeln sollen, der die Symptome eines Schlaganfalls zeigt. Dr. Manning (Torrey DeVitto) kümmert sich um einen Jungen, der in einen Fluss gefallen war, was einen wahren Familienaufruhr entfacht hat, während Dr. Rhodes (Colin Donnell) dessen Retter untersucht. Gegenüber Dr. Reese (Rachel DiPillo) betont Rhodes, wie wichtig es sei, aus seinen Fehlern zu lernen.

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Will (Nick Gehlfuss) muss eine moralische Entscheidung treffen, als er mit der lebensbedrohlichen Krankheit seiner früheren Lehrerin Dr. Bella Rowan konfrontiert wird. Dr. Rhodes (Colin Donnell) und Dr. Bardovi geraten in eine kritische Situation, als Rhodes anderer Meinung bezüglich einer riskanten Therapie als der Vater eines Patienten ist. Dr. Charles (Oliver Platt) und Sarah (Rachel DiPillo) kümmern sich um den ungewöhnlichen Fall eines Piloten, der Sarah an den Selbstmord von Jason Wheeler erinnert. Unterdessen bildet Maggie (Marlyne Barrett) mit aggressiven Methoden eine neue Krankenschwester aus.

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Ein Hacker hat das IT-System des Chicago Med heruntergefahren und fordert für das Wiederhochfahren ein hohes Lösegeld. Das zwingt die Ärzte dazu, ihre Patienten ohne größere technische Hilfsmittel zu behandeln. Die gestresste Dr. Goodwin (S. Epatha Merkerson) hat ohnehin Mühe, den Klinikbetrieb aufrechtzuerhalten, als ihr Exmann Bert (Greg Alan) mit seiner Freundin auftaucht und die Lage noch komplizierter macht. Noah (Roland Buck III) und Dr. Choi (Brian Tee) müssen im Körper eines Patienten mit Schussverletzung das Geschoss lokalisieren, wobei Chois Militär-Erfahrung sehr hilfreich ist.

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Für Dr. Halstead (Nick Gehlfuss) wird es persönlich, als sein Vater gegen seinen Willen ins Krankenhaus eingeliefert wird. Bei dessen Behandlung denkt Dr. Rhodes (Colin Donnell) über die Beziehung zu seinem eigenen Vater nach. Dr. Choi (Brian Tee) bemüht sich um einen Teenager, der verzweifelt versucht, seine sexuellen Triebe zu kontrollieren. Dr. Manning (Torrey DeVitto) spürt, was es bedeutet, eine berufstätige Mutter zu sein, als ein vernachlässigter Junge eingeliefert wird. Unterdessen erklärt Sarah (Rachel DiPillo) einer Schülergruppe die Verantwortung, ein Kind zu haben.

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Dr. Rhodes (Colin Donnell) will eine Mutter retten, die verzweifelt versucht, ihre Tochter bei deren Kampf gegen den Krebs zu unterstützen. Dr. Charles (Oliver Platt) bittet Sarah (Rachel DiPillo), ein psychologisches Gutachten für seine Tochter Robin (Mekia Cox) zu erstellen, schafft es aber nicht, sich aus der Sache herauszuhalten. Als Will (Nick Gehlfuss) und Dr. Manning (Torrey DeVitto) bei der Arbeit immer mehr Zeit miteinander verbringen, unternimmt Nina (Patti Murin) alles, um Wills Aufmerksamkeit zu bekommen.

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Dr. Rhodes (Colin Donnell) zweifelt daran, dass Dr. Charles (Oliver Platt) und andere Mitarbeiter des Med Robin (Mekia Cox) richtig behandeln. Dr. Manning (Torrey DeVitto) bittet unterdessen Detective Halstead (Jesse Lee Soffer) um Hilfe in einem heiklen Fall, bei dem es um ein junges Mädchen geht. Derweil arbeiten Dr. Choi (Brian Tee) und April (Yaya DaCosta) in einem zwiespältigen Fall zusammen. Goodwin (S. Epatha Merkerson) hilft einem Freund in Not, und die Ärzte warten gespannt darauf zu erfahren, wer der neue Assistenzarzt sein wird.

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Ein neuer Arzt kommt ans Med und erweist sich bald als Konkurrenz für Dr. Rhodes (Colin Donnell). Währenddessen versuchen Dr. Halstead (Nick Gehlfuss) und Dr. Manning (Torrey DeVitto), eine Diagnose für einen syrischen Flüchtling zu stellen, für den es keine Krankenakte gibt. Als Robin (Mekia Cox) mit Komplikationen zurück ins Krankenhaus geschickt wird, probiert Dr. Reese (Rachel DiPillo) einen anderen Behandlungsansatz aus. Dr. Charles (Oliver Platt) sieht sich von Goodwin (S. Epatha Merkerson) herausgefordert, und Noah (Roland Buck III) will auf einer Abschlussfeier alle zusammenbringen.

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