Die Attacke auf Cuddys House hat House zwölf Monate Knast eingehandelt. Nun wird ihm eine vorzeitige Entlassung auf Bewährung in Aussicht gestellt, wenn er sich in den verbliebenen Tagen vorbildlich verhält und sich bei keinem Regelverstoß gegen die Knastordnung erwischen lässt. Doch es gibt ein ungeschriebenes Gesetz unter den Insassen, dass derjenige, der frühzeitig entlassen wird, eine so genannte „Abschiedssteuer“ zu bezahlen hat. Dass man ihm seinen Thunfisch und seinen Radio wegnimmt, kann House gerade noch verschmerzen. Dass Mendelson, einer der Großen im Knast, hingegen sein Vicodin haben will, überstrapaziert Houses Nerven eindeutig … Ein weiteres Problem stellt ein Mitgefangener dar, der Symptome zeigt, die darauf deuten, dass der Mann an einer Krankheit namens Mastozytose leidet. Doch davon will der Knastarzt Doktor Sykes nichts hören und verweigert eine entsprechende Behandlung. Einzig die junge Ärztin Adams glaubt an Houses Hypothese. House weiß, wie er Sykes beweisen könnte, dass er recht hat und der Mann wirklich schwer krank ist, aber mit diesem „Experiment“ würde er seine Bewährung riskieren.

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House erhält im Knast überraschenden Besuch: Weil das Princeton Plainsboro einen schwierigen Fall nicht lösen kann, holt Foreman House aus dem Gefängnis. Im Krankenhaus hat sich einiges verändert: Foreman hat inzwischen den Posten von Cuddy übernommen, was er sichtlich genießt. Der ‚Fall‘ ist eine junge Frau, die eine neue Lunge benötigt. Ein Mann, der gerade einen Motorradunfall hatte und dabei zu Tode gekommen ist, hat die passende Lunge für sie. Doch kurz vor der Transplantation gibt es Schwierigkeiten mit dem Organ. Aber nicht nur das bereitet House Sorgen, sondern auch sein neues Team, das eigentlich nur aus einer jungen Asiatin namens Park besteht. Die anderen drei Teammitglieder haben während der einjährigen Abwesenheit von House das Klinikum verlassen. Der behandelnde Arzt vermutet bei der jungen Frau ein traumatisch-bedingtes ARDS, ein Atemnotsyndrom. House glaubt nicht daran und untersucht inzwischen den Toten. Nachdem er einen Knubbel an seinem Arm entdeckt hat, schließt er auf einen Tumor. Doch der histologische Befund spricht dagegen. Alle möglichen Thesen werden aufgestellt, aber keine führt zu einem Erfolg und House läuft die Zeit weg. Einer der Lungenflügel hat inzwischen einen Defekt. Niemand glaubt mehr an eine Lösung – hat House womöglich etwas von seiner Genialität eingebüßt?

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Der äußerst wohlhabende Benjamin Byrd gibt sich neuerdings äußerst spendabel und schmeißt mit Geld regelrecht um sich. Scheinbar willkürlich tätigt er eine Millionenspende nach der anderen. Als Benjamin auf der Straße zusammenbricht, wird er zufälligerweise ins Princeton Plainsboro eingeliefert und landet bei House. Als der von seiner Großzügigkeit hört, versucht er den Millionär zu einer Spende für seine Abteilung zu überreden. Tatsächlich verspricht Benjamin ihm eine Million, sobald er aus dem Krankenhaus entlassen wird. Am Ende eines Untersuchungsmarathons glaubt House, dass die Krankheit von Benjamin neurologische Ursachen hat, was wiederum Foreman nicht glaubt und den Patienten schließlich gegen Houses Willen entlässt. Zur gleichen Zeit wartet in Wilsons Abteilung eine junge Frau auf eine Spenderniere. Sie wird sterben, wenn keine passendes Organ gefunden wird. Benjamin, der von dem dramatischen Fall gehört hat, erklärt sich bereit, der Frau eine Niere zu spenden. Er liegt schon auf dem OP-Tisch, als etwas Unvorhergesehenes geschieht und zum Abbruch des Eingriffs führt. House sieht sich in seiner Theorie bestätigt, doch erst mit einem Trick und der Hilfe von Dreizehn kann er sie belegen. Benjamin Byrd leidet an einer Schilddrüsenfehlfunktion, die ihn irrational, generös und überempfindlich gegenüber Wärme macht. Er muss operiert werden, aber wird er sich nach dem Eingriff noch an sein Versprechen an House erinnern?

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House hat große Probleme mit seiner neuen Mitarbeiterin Park. In seinen Augen fehlt ihr das Know-how, um ihren Job zu erledigen. Natürlich hält House mit seiner Einschätzung nicht hinterm Berg und wettet mit der jungen Ärztin, dass sie nach der Anhörung vor dem Disziplinarausschuss, welche unmittelbar bevorsteht, entlassen wird. Park hält dagegen. Es geht um hundert Dollar. Zur gleichen Zeit wird der Firmenbesitzer Barton ins Krankenhaus eingeliefert, den zusätzlich zu seinen gesundheitlichen Problemen ein Konflikt mit seiner Tochter plagt: Barton möchte den Sitz seiner Company von New Jersey nach China verlagern will. Doch seine Tochter ist vehement dagegen, weil so Tausende von Angestellten ihren Job verlieren. Barton sieht in der Verlagerung die einzige Möglichkeit, seine Firma zu retten. House nutzt diese Informationen für sein persönliches Wohlergehen: Er will an der Börse mit Optionen auf Aktien dieser Firma spekulieren. Das bedeutet, dass Barton in Kürze als geheilt entlassen werden muss, damit er seine Firma nach China transferieren kann. Da Barton aber plötzlich ins Koma fällt, fallen auch gleichzeitig seine Aktien. Wenn House nicht hinter die Ursache von Bartons Krankheit kommt, wird er durch seine Spekulation zweihunderttausend Dollar verlieren. Durch einen Zufall erkennt House schließlich, was Barton fehlt. Er erholt sich wieder und kann den Deal mit China abschließen. Dadurch steigen seine Aktien wieder und House verdient viel Geld. Doch ausgerechnet Foreman soll den größten Teil des Geldes erhalten – wenn er Chase und Taub wieder einstellt.

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In Cedarville wird die alljährliche Auszeichnung für besondere Verdienste um die Gemeinde vergeben. Dieses Jahr ist Bob Harris der Preisträger. Nach der Feier zeigt sich der Ehrenmann jedoch von einer ganz anderen Seite, er schnappt sich mit eindeutigen Absichten eine junge Dame namens Cindy. Während des Geschlechtsverkehrs bricht Bob plötzlich zusammen. Statt den Notarzt zu rufen, bittet Bob seine Gespielin, ihn heimlich ins Krankenhaus zu bringen, um Aufsehen zu vermeiden. Dort hat das Team allerdings große Schwierigkeiten, herauszufinden, was der Ursprung des Infarkts war. Nachdem alle Tests gemacht sind, weiß man immer noch nicht, was Bob Harris hat, wohl aber, dass der Mann eine neue Leber braucht. Doch bevor er sich operieren lässt, will Bob noch seiner Frau und den Bürgern der Stadt seine Fehltritte gestehen. Bob offenbart seiner Frau, dass er eine Affäre hat und den Bürgern, dass er nicht der Wohltäter ist, für den ihn alle halten, sondern vielmehr ein Betrüger. Dann macht Bob Chase gegenüber ein weiteres Geständnis – er behauptet, dass er seinen Partner und drei weitere Menschen umgebracht hat. Ausgerechnet diese Aussage bringt den Fall aus medizinischer Sicht ins Rollen, doch was hat es mit den zahlreichen Entgleisungen des Mannes auf sich?

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House und sein Team bekommen es mit dem jungen Ben zu tun, der gerne als Clown Karriere machen will, nun jedoch bei einem Auftritt zusammengebrochen ist. Im Krankenhaus stehen die Mediziner vor einem Rätsel – keine Krankheit erklärt Bens Zusammenbruch. Um dem Teenager zu helfen, wollen die Ärzte eine DNA-Untersuchung seiner engsten Verwandten vornehmen. Bens Mutter behauptet jedoch, dass Bens Vater gestorben sei, was sich jedoch schnell als Lüge entpuppt. Die Mutter hat einen Grund, die Wahrheit zu verschweigen und obwohl sie weiß, wo sich ihr Exmann aufhält, verrät sie es House und seinen Mitarbeitern nicht. Natürlich findet House den Mann, aber der Vater verweigert die Zusammenarbeit. Auch, als man ihm sagt, dass sein Junge vielleicht nicht mehr lange zu leben hat. Taub ist der Meinung, dass man dem Patienten sagen muss, dass sein Vater noch lebt. Doch die Mutter lässt das nicht zu. Als sich Bens Zustand zusehends verschlechtert, erscheint plötzlich sein leiblicher Vater im Krankenhaus. Augenblicklich geraten Bens Eltern in eine heftige Auseinandersetzung und die Mutter verweist den „Eindringling“ sofort des Krankenhauses. House, der die Szene beobachtet hat, weiß nun allerdings, welches dunkle Geheimnis Bens Mutter zu hüten versucht. Ungeachtet des Familiendramas möchte House, Foreman davon überzeugen, dass er einen Vortrag bei einem Kongress in Atlantic City halten darf. Doch Foreman versteht die List, die dahinter steckt. Denn zur selben Zeit findet genau dort ein großer Boxkampf statt, zu dem House unbedingt möchte. Foreman lehnt den Wunsch ab, doch bekanntermaßen schert sich ein Mann wie House nicht um Verbote.

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Während das Team von House einen neuen Fall zu lösen versucht, besucht House während seiner Arbeitszeit einen Aggressionsbekämpfungskurs und lernt dort einen Mann kennen, dessen Sohn vor kurzem gestorben ist. Nachdem er sich eine Weile mit dem trauernden Vater unterhalten hat, gelangt er zu der Erkenntnis, dass die Ärzte bei dem Jungen gepfuscht haben müssen. Da House ein Fan von Rätseln ist, will er den Jungen obduzieren. Und obwohl die Mutter des verstorbenen Kindes ihr Einverständnis verweigert, untersucht House den Leichnam trotzdem und riskiert dabei, wieder ins Gefängnis zu wandern. Allerdings bringt ihm die heimliche Aktion keine neuen Erkenntnisse. Erst die Schwerhörigkeit des Großvaters des Kindes bringt ihn auf die richtige Spur.

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Ein Staatsanwalt wird mit einer nichtidentifizierbaren Krankheit ins Princeton Plainsboro eingeliefert. Wieder mal stehen House und sein Team vor einem Rätsel. Als Adams und Park das Haus des Staatsanwaltes untersuchen, stoßen sie auf eine geheime Kammer, vollgepackt mit Waffen. Tommys Frau Olivia, die nichts von dem Waffenlager gewusst hat, ist entsetzt. Doch neue Erkenntnisse, die Rückschlüsse auf die mysteriöse Krankheit des Mannes schließen lassen, bringt die Durchsuchung nicht. Erst eine private Fehde zwischen Wilson und House, über den Besitz von Waffen, bringt den grantigen Mediziner auf die Lösung des Falles und die eigentliche Ursache von Tommys Krankheit. Taub und Chase machen sich indes einen Zeitvertreib daraus, eine Freundin für Foreman zu suchen. Als dieser von dem Treiben seiner Kollegen erfährt, ist er stocksauer. Als ihn im Fitnesscenter eine wunderschöne junge Lady anspricht, ist er sich prompt sicher, dass dies kein Zufall ist, sondern von Taub und Chase initiiert wurde, doch er täuscht sich …

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Dreierlei Herausforderungen für House: Einen Alzheimerpatienten zu heilen, der aus unverständlichen Gründen Blut spuckt; die Behauptung einer Patientin zu widerlegen, asexuell und glücklich verheiratet zu sein; und Foreman dazu zu bringen, ihn endlich von der Leine zu lassen. Im ersten Fall trifft der Chefdiagnostiker zwei Fliegen mit einer Klappe, im zweiten wird er von Wilson instrumentalisiert, und im dritten Fall sucht er den Erfolg mit einem vertrackten Spiel.

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Bei der Behandlung einer minderjährigen Obdachlosen wird ein Eingriff nötig. House widersetzt sich Adams Ansinnen, die sozialen Dienste beizuziehen und stellt sich auch auf die Seite der eigenwilligen Patientin, als diese gesteht, von zu Hause ausgerissen zu sein – überfordert von einer mit der Drogensucht kämpfenden Mutter. Als diese am Krankenbett erscheint, kompliziert sich die Situation. Währenddessen nutzt House das Wissen um Foremans Affäre mit einer verheirateten Frau für eine Erpressung.

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Die Arbeit des Teams wird einer rigorosen Prüfung unterzogen, nachdem die Behandlung eines Patienten in einem dramatischen und lebensbedrohlichen Ereignis geendet hat. Als House und seine Teamärzte die Details des Dramas aufrollen, muss der Untersuchungsleiter die äusserst ungewöhnliche Art der Zusammenarbeit im Team gegen dessen Fähigkeit, Leben zu retten, abwägen – eine Herausforderung angesichts von Houses Kompromisslosigkeit.

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Chase bekommt es mit Moira zu tun, einer kranken Nonne, die kurz vor ihrem lebensentscheidenden Gelübde steht. Im Lauf der Behandlung entsteht zwischen den beiden eine einzigartige Verbindung, die Glaube und Verstand herausfordert. Als Moiras Gesundheitszustand einen riskanten Eingriff erfordert, erweist sich Chases Urteilvermögen als beeinträchtigt. Während der Fall einen beängstigenden Verlauf nimmt, amüsieren sich House und Taub mit Lausbubenspielen.

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Die Behandlung eines Heiratsberaters, der als Folge eines zu niedrigen Testosteronspiegels zusammengebrochen ist, bringt dessen Leben durcheinander. Bei der Ergründung der komplexen Zusammenhänge wird das Team durch Houses Ankündigung abgelenkt, eines der Mitglieder zum Teamleiter zu machen. Während sein undurchsichtiger Plan in diesem Fall funktioniert, gerät ein anderer ausser Kontrolle: die Einwanderungsbehörde davon zu überzeugen, dass seine „Ehe“ mit der Ukrainerin Dominika real ist.

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Das Team kämpft um die Gesundheit eines blinden Mannes, der – kurz bevor er einen Heiratsantrag machen wollte – von einer mysteriösen Krankheit befallen wurde. Houses Mutter bittet Wilson, ihrem Sohn auszurichten, dass sie ihn treffen möchte. Wilson, der überzeugt ist, dass Mrs House todkrank ist, drängt seinen Freund, sie im Hotel zu besuchen. Widerwillig folgt dieser dem Rat, nicht ahnend, dass das Bild, dass er sich von seiner Familie macht, erschüttert werden wird.

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Das Team behandelt einen jungen Army-Veteranen, der wegen Geheimnisverrats angeklagt ist. Sein Leben gerät in Gefahr, als der Patient jegliche Behandlung verweigert, solange ihm nicht die verschlossene Akte seines verstorbenen Vaters, eines Kriegsveterans, überbracht wird. Während der junge Mann um Ehre und Leben kämpft, macht sich Adams Sorgen um die Gesundheit von House, der besorgniserregende Symptome zeigt. Trotz handfester Belege ist Chase überzeugt, dass House ein Spiel mit ihnen treibt.

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Der Fall eines verletzten Eishockeyspielers, der im Lauf der Behandlung Brüste entwickelt, wird zur Knacknuss für House und sein Team. Derweil findet Wilson heraus, dass er einen elfjährigen Sohn aus einer gescheiterten Beziehung hat, von dem House offenbar gewusst hat. Die unverhoffte Begegnung mit seinem Kind verläuft verblüffend gut, doch entwickeln die Ereignisse eine beängstigende Dynamik.

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Henry, ein junger Mann, der Blut „weint“, fordert House und das Team in vielfältiger Weise. Sein Gesundheitszustand zwingt das Team zur differentialdiagnostischen Untersuchung einer Sexpuppe, während die Besonderheiten seines Beziehungslebens das Team mit eigenen Mustern konfrontiert. Fragen wirft aber auch Houses Verhalten auf: Warum macht er ein Casting mit Prostituierten, wo er doch mit einer attraktiven Frau verheiratet ist?

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House und sein Team stossen bei der Behandlung eines achtjährigen Knaben, dessen Leben von wahrhaft mörderischen Albträumen bedroht wird, an ungewohnte Grenzen. Als sich die Befürchtungen der Familie zu bewahrheiten scheinen, dass der Patient Opfer eines familiären Fluches ist, sieht sich House gezwungen, im Kräftemessen zwischen Metaphysik und Wissenschaft nachzugeben. Derweil stürzt ihn Schein-Ehefrau Dominika in ein Wechselbad der Gefühle.

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House nimmt zur Überraschung seines Teams frei, um seinem krebskranken Freund Wilson beizustehen. Der Onkologe, der von unseligen Geistern aus seinem Berufsleben geplagt wird, ist entschlossen, sein Schicksal in die eigene Hand zu nehmen. Derweil versucht Houses Team, einem kranken Mädchen zu helfen, das einer doppelten Belastung ausgesetzt ist: In ihr schlummert eine tickende genetische Zeitbombe und ihre Familie droht daran zu zerbrechen.

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Ein kranker Pathologe, der sein eigenes Gehirn sezieren wollte, besteht darauf, von House persönlich behandelt zu werden. Dieser jedoch ist unterwegs mit seinem Freund Wilson, der, angesichts des drohenden Krebstodes, in die Haut eines risikofreudigen Abenteurers geschlüpft ist. Derweil bietet sich Chase mit dem komplexen Fall des Pathologen eine gute Gelegenheit, aus dem Schatten seines Meisters zu treten – Risikofreude und ein paar Lügen vorausgesetzt.

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House kämpft mit „der Wut der Verzweiflung“ gegen Wilsons nahenden Tod: Vor allem die Tatsache, dass sein Freund eigenmächtig die Chemo-Behandlung abgebrochen hat, weil er sich nicht länger den damit verbundenen Schmerzen aussetzen will, macht ihm zu schaffen. Doch kein Argument kann Wilson vom Gegenteil überzeugen, was House langsam aber sicher an den Rand des Wahnsinns treibt. Ohne die Chemo bleiben Wilson nur noch sechs Monate. Doch Wilson will das Gift nicht. In seiner Ohnmacht macht House Dinge, die weit über das Erlaubte gehen. Als er erfährt, dass ein junger Patient sich umbringen wollte, geht er zu ihm und würgt ihn. Nur mit Mühe kann sein Team ihn davon abbringen, den Jungen zu ermorden. Er sabotiert die Abflussrohre, so dass sich schließlich ein Schwall von Abwassern, über dem MRT ergießt und damit einen gewaltigen Schaden verursacht. Erst, als Wilson beschließt, die Chemo doch weiterzumachen, findet er wieder zu sich. Beide planen, in der noch bleibenden Zeit, eine Kurzreise in die Berge zu machen. Doch es kommt anders: Foreman taucht in Begleitung eines Anwaltes auf und verkündet House, dass er – aufgrund der Beschädigung des MRTs – wieder ins Gefängnis muss, und zwar für genau sechs Monate.

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House überlegt intensiv, wie er verhindern kann, dass er vor Wilsons Tod ins Gefängnis muss. Zuerst überredet er Foreman zu einer Falschaussage. Doch als diesem die Sache zu heiß wird, macht Foreman einen Rückzieher. Dann versucht er sein Glück bei Wilson, aber auch der hat keine Lust auf einen Meineid. Doch zufällig bekommt House einen neuen Patienten, der ebenfalls dem Tod geweiht ist. Der erklärt sich bereit, House zu helfen – allerdings nur unter bestimmten Bedingungen. Der unberechenbare Arzt soll den Mann auf seinem letzten Weg begleiten. Das Ganze soll in einem Lagerhaus passieren. Der passenden Atmosphäre geschuldet, brennt bei Houses Ankunft bereits ein Feuer, das jedoch langsam auf das ganze Lagerhaus übergreift. In der Zwischenzeit sind Foreman und Wilson auf der Suche nach House – beide vermuten Schlimmes. Während House sich der tödlichen Lage ergibt, erscheinen ihm einige Personen, die ihn auf seinem Weg durch das Princeton Plainsboro begleitet haben. Aber keiner der geisterhaften Erscheinungen kann ihn dazu überreden, das brennende Haus zu verlassen. In der Zwischenzeit haben Foreman und Wilson endlich Houses Aufenthaltsort herausgefunden. Als sie ihn in dem Gebäude entdecken, sehen sie wie die brennende Decke über House zusammenstürzt. Doch ist House tatsächlich tot?

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