Als der gelähmte Rollstuhlfahrer Richard bewusst in den Pool fährt und dabei fast ertrinkt, vermutet man einen Suizidversuch, doch House hat, nachdem er ihn untersucht hat, eine andere Vermutung. Er lässt alle Tests, die in den letzten acht Jahren gemacht worden sind, noch mal wiederholen. Das bedeutet für Cameron, Chase und Foreman eine Menge Arbeit, denn Richard hatte in acht Jahren 214 verschiedene Symptome. Aber auch, nachdem alle Tests gemacht wurden, findet House keine Lösung. Erst als der Patient während einer Endoskopie einen Rachenkollaps erleidet, glaubt House, hinter den Ursprung der Lähmung gekommen zu sein. Doch Cuddy zweifelt an seiner Urteilsfähigkeit, denn House hat keine durchschlagenden Beweise. Aber House gibt sich nicht geschlagen. Während er nachts durch die leeren Straßen joggt, findet er die Lösung.

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Ein kleiner Junge mit Namen Clancy wird mit Wahnvorstellungen in die Klinik eingeliefert. Er behauptet immer wieder, dass Aliens ihn holen wollen und er einen Chip im Rücken hat, mit dem sie ihn anpeilen. Da House nicht an Außerirdische glaubt, glaubt er auch dem Jungen nicht. Nach mehreren Untersuchungen stellen sie fest, dass er tatsächlich ein Metallstück neben der Wirbelsäule hat. Das ist für House nichts besonderes, hatte der Junge doch vor einigen Jahren einen Armbruch, der mit einem Nagel behoben worden ist. Doch als House erfährt, dass der Junge das Produkt einer künstlichen Befruchtung ist, wird er hellhörig.

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Dr. House hat einen neuen Patienten. Ezra Powell, ein 75-jähriger anerkannter Wissenschaftler, der das bekannteste Lehrbuch für die Medizin geschrieben hat, wird mit Atemnot in die Klinik eingewiesen. Aber selbst nach allen möglichen Tests finden House und sein Team nicht heraus, was der Ursprung für das Versagen einiger seiner Organe ist. Sie können nur feststellen, dass sich in der Lunge Flüssigkeit staut. Der Zustand von Ezra Powell ist sehr schmerzhaft, und er droht, innerlich zu ertrinken. Für House ist es furchtbar mit anzusehen, wie der Mann langsam stirbt. Aber auf die Bitte, ihn zu erlösen, reagiert House nicht. Als Ezra sich weigert, weiteren Tests zuzustimmen, versetzt House ihn mit einem Trick ins Koma. Jetzt braucht er keine Einwilligung, um weitere Tests zu machen. Aber auch die bringen ihn nicht weiter. House ist verzweifelt – Ezra tut ihm Leid. Doch der ärztliche Eid verbietet ihm, Ezra zu erlösen.

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Neuen hat ersetzen lassen. House lehnt es ab, in seinem Büro mit dem neuen Teppich zu arbeiten. Mal geht er mit seinem Team in die Ambulanz, mal ins Büro von Cuddy und hin und wieder in das von Wilson. Das Spiel eskaliert langsam, und Cuddy droht mit der Entlassung von House. Doch als Adam, ein zehnjähriger Junge, in die Klinik eingeliefert wird, gerät Houses Kleinkrieg in den Hintergrund. Tests sind sehr schwierig, da der Junge nur fortwährend brüllt. House und sein Team können nicht herausfinden, was dem Jungen fehlt, denn alle Tests bleiben ohne Ergebnis. Durch einen Zufall findet House heraus, was ihm wirklich fehlt …

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Nach einem brutalen Überfall in einem Restaurant wird die 20-jährige Tracy mit Atemnot und Schwellungen des Rachens in die Klinik eingeliefert. Zuerst sieht es für House und sein Team wie ein ganz gewöhnlicher Fall aus. Aber dann werden die Rätsel immer größer. Und plötzlich bekommt auch Tracys Ehemann Jeremy die gleichen Symptome. Nach mehreren Tests ist man immer noch nicht weiter. Entweder haben die beiden sich gegenseitig angesteckt oder gleichzeitig am gleichen Ort. Rätselhafter wird das Ganze noch, als Tracy ins Koma fällt. Der Fall beschäftigt House 24 Stunden am Tag und schließlich kommt er dahinter, als er die Vergangenheit des Ehepaares durchleuchtet. Auf dem Nachhauseweg wird House von einem Polizisten angehalten, der auf eine solche Gelegenheit seit Tagen gewartet hat. House hatte ihn während einer Untersuchung ziemlich rüde behandelt und dann unnötigerweise noch ein Thermometer in den Hintern gesteckt. Da er sich nicht bei ihm entschuldigen wollte, rächt er sich jetzt, denn er verhaftetihn wegen illegalem Drogenbesitz.

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Mit großen Schwierigkeiten wird ein 600 Pfund schwerer Mann namens George zu Dr. House in die Klinik gebracht. Die Truppe um House hat große Schwierigkeiten, Tests an dem Mann vorzunehmen, weil sie kaum an das Organ kommen, das sie dafür untersuchen müssten. House vermutet, wie bei allen übergewichtigen Menschen, zuerst Diabetes. Aber George, der schon von mehreren Ärzten untersucht wurde, behauptet, dass keiner der Ärzte Diabetes diagnostiziert hätte. Als man ein MRT machen will, bricht der Tisch unter dem übergewichtigen Mann zusammen. Cameron, Foreman und Chase wissen nicht mehr, was sie machen sollen. House ist in dieser Situation auch keine Hilfe, da er sich gegen die Nachstellungen des Polizisten Tritter erwehren muss und dabei für eine Nacht im Gefängnis landet.

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Seit zehn Jahren liegt Gabe im Koma. Jede Woche besucht ihn sein Sohn Kyle. Als er wieder mal bei seinem Vater vorbeischaut, trifft er Dr. House, der dort gerade sein Sandwich isst. Während sich beide unterhalten, hat Kyle einen Zusammenbruch und landet als Patient bei House im Krankenhaus. Nachdem alle Tests gemacht worden sind, stellt House fest, dass Kyle nicht nur Alkoholiker ist, sondern dass seine Leber und Nieren kurz davor sind, den Geist aufzugeben. House ist der Meinung, dass der Vater seinen Sohn noch mal sprechen sollte, bevor dieser stirbt. Was keiner für möglich hält, House schafft es. Gabe, der Vater von Kyle, erwacht nach zehn Jahren aus dem Koma. Als House ihm erklärt, dass sein Sohn kurz davor ist zu sterben, interessiert ihn das nicht. Er hat nur den Wunsch, nach Atlantic City zu fahren, um dort einen ganz speziellen Sandwich zu essen. Auf der Fahrt dorthin beginnt das Frage-Antwort-Spiel, denn House muss unbedingt mehr über die Familie von Kyle erfahren. Im Hotel angekommen erfährt er von Foreman, dass der Junge nur durch eine Herztransplantation zu retten ist, die bei Alkoholikern so gut wie nie genehmigt wird. Gabe entschließt sich zu einem dramatischen Schritt …

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Da sich Wilson weigert, Detective Tritter zu betätigen, dass House Rezepte fälscht, greift der Polizist zu ganz eigenen Mitteln: Er lässt Wilsons Konten einfrieren, sein Auto abschleppen und veranlasst zu guter Letzt, dass Wilson keine Rezepte mehr ausstellen darf. House nimmt das äußerlich sehr gelassen, doch sein Vicodin-Vorrat geht langsam zur Neige. Aus Frucht vor Tritters Repressalien weigern sich Case, Cameron und Forman House ein neues Rezept auszustellen. Erst als House furchtbare Schulterschmerzen bekommt, zeigt Cuddy Mitleid. In der Zwischenzeit wurde ein junger Mann eingeliefert, dessen Krankheitsbild House und seine Crew vor ein Rätsel stellen. Nach vielen Tests kommen sie dahinter. Das einzige, was dem jungen Mann helfen würde, ist eine Knochenmarktransplantation. Der geeignete Spender wäre auch vorhanden. Es ist der achtjährige Bruder von Jack. Doch zu dieser Operation verweigert Jack seine Einwilligung. Foreman versucht ihn umzustimmen – erfolglos wie es scheint.

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Detective Tritter erreicht langsam, aber sicher sein Ziel, House seinen Drogenmissbrauch nachzuweisen. Er versteht es meisterhaft, die Mitarbeiter von House gegeneinander auszuspielen. Am schlimmsten davon betroffen ist Wilson, der, da er keine Rezepte mehr ausstellen darf, genervt seine Praxis aufgibt. Nach außen hin scheint das House nicht zu berühren. Sein Problem ist, dass er medikamentös nicht mehr aus dem Vollen schöpfen kann. Und da seine Mitarbeiter ihm kein Rezept schreiben wollen, teilt ihm Cuddy eine akzeptable Menge zu, die House aber nicht reicht. Seine Schmerzen werden immer schlimmer. So lässt seine Konzentrationsfähigkeit immer mehr nach und dies führt dazu, dass House bei einem kleine Mädchen eine falsche Diagnose stellt. Doch bevor der kleinen Alice der Arm und das Bein amputiert werden, stoppt ihn Chase, denn der hat herausgefunden, was ihr wirklich fehlt. Als Chase House bittet, die Operation zu stoppen, kommt es zu Handgreiflichkeiten.

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Da House nicht mehr die nötige Vicodin-Menge bekommt, durchlebt er den Entzug aufs Härteste. Er kann sich nicht mehr konzentrieren und macht Fehler. Cuddy bleibt keine andere Wahl, als ihn kurzfristig zu suspendieren. Wilson hat mit Tritter und der Staatsanwaltschaft einen Deal ausgemacht. House soll sich bereit erklären, einen Entzug zu machen und bekommt im Gegenzug dafür keine Strafe. Als sturer Bock und, wie Tritter sagt, borniertes Arschloch, stimmt er diesem Deal nicht zu. Sein Zustand wird durch den Entzug immer bedrohlicher. Wie ein Junkie versucht er, Vicodin zu bekommen. Das gelingt ihm nicht. Jetzt hat er ein echtes Problem. Aber auch Cuddy und seine Mitarbeiter haben ein Problem, denn sie bekommen die Krankheit einer zwergwüchsigen Patientin nicht in den Griff. Sie brauchen also wieder die Genialität von House. In ihrer Not verspricht Cuddy ihm eine Dosis Vicodin. Doch House lehnt dankend ab, denn er hat sich inzwischen schon mit einem anderen Mittel versorgt.

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Der erste Verhandlungstag gegen Dr. House rückt immer näher und zerrt an seinen Nerven. Notgedrungen beginnt House eine Entziehungskur in der hauseigenen Reha. Aber auch das lässt Tritter nicht erweichen. Abgelenkt wird Dr. House jedoch durch einen Feuerwehrmann, der als Verbrennungsopfer in die Klinik eingeliefert wird. Dieser Fall reizt House besonders, da er nicht alltäglich ist, denn Derek, so heißt der Feuerwehrmann, bekommt in der Klinik gleich mehrere Herzinfarkte. House vermutet, dass das etwas mit seiner Kollegin Amy zu tun hat, denn Derek bekommt die Anfälle immer, wenn sie in seinem Zimmer auftaucht. Da die drohenden Folgen für House, sollte ein Geschworenengericht ihn für schuldig halten und ihm die Approbation entziehen, das gesamte Ärzteteam im Krankenhaus belasten, entschließt Cuddy sich zu einem folgenschweren Schritt.

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House wird von Cuddy gezwungen, Ambulanzdienst zu machen. Ein Horror für ihn und so versucht er, die Patienten gegen Bezahlung einer 50-Dollar-Prämie loszuwerden. Doch das gelingt nicht ganz, da einige der Patienten dringend von Dr. House behandelt werden wollen. Darunter ist auch Eve, eine junge Frau, die Opfer einer Vergewaltigung wurde. Als House von Eves Vorgeschichte erfährt, will er die Frau erst recht nicht behandeln. Doch Eve beharrt hartnäckig auf einem Arztgespräch mit House.

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Ein Horrortag: Es ist Winter, es schneit und man hat Dr. House seinen Parkplatz weggenommen. Nach einigen Recherchen findet er heraus, dass sein Parkplatz jetzt von Dr. Whitner, einer Rollstuhlfahrerin belegt ist. Um ihn wiederzubekommen, schließt er mit Cuddy eine Wette ab. Er behauptet, dass er eine Woche im Rollstuhl fahren und von dort aus seine gesamte Tätigkeit bewältigen kann. Doch der Tag hält noch weitere Unerfreulichkeiten für Dr. House bereit: Ein junger Patient belagert mit seiner gesamten Verwandtschaft die Klinik. Der junge Roma leidet unter Atemnot, dessen Ursachen House trotz aufwändigster Untersuchungen nicht herausfinden kann.

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Nach einem Autounfall wird Hannah mit ihrer Mutter Abby in das Princeton Plainsborough eingeliefert. Nach den ersten Untersuchungen stellt House fest, dass Hannah eine sehr seltene Krankheit hat. Sie kann keine Schmerzen empfinden. Doch House wäre nicht House, wenn er nicht versuchen würde, auch in diesem Fall eine Lösung zu finden. Dass er der Sache intensiv auf den Grund geht, ist für Wilson ein Zeichen, dass House da eher an sich denkt. Denn sollte er herausfinden, woher die Schmerzunempfindlichkeit kommt, könnte er dies Wissen vielleicht für sich benutzen. House streitet diese Überlegung ab, denn zur Schmerzunempfindlichkeit von Hannah kommt noch ein anderes körperliches Problem. Sie empfindet zwar keine Schmerzen, wird aber sehr aggressiv, wenn man sie anfasst. Nach einigen Tests bekommt sein Team heraus, dass sie einen starken B12-Mangel hat, der für House nur einen Grund haben kann …

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House wird von einem Patienten gefordert, der seit einem Unfall in seiner Kindheit ein begnadeter Pianist ist und nun plötzlich während eines Konzerts versagt hat. House entdeckt, wie er ihm helfen kann, aber nur gegen einen hohen Preis. Nebenbei sorgt House für Konsternation im Team, denn Cameron erfährt, dass er in Verbindung mit dem Bostoner Krankenhaus steht. Dies kann nur bedeuten: House bewirbt sich oder lässt sich behandeln – schlechte Nachrichten also, so oder so.

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House erhält den Fall eines kranken Iraksoldaten mit komplexer Symptomatik zugewiesen. Zu seiner Irritation kennt er den Patienten aus einem nächtlichen Albtraum. Als sich der Zustand des Soldaten zusehends verschlechtert, sieht sich House kaum in der Lage, der Herausforderung zu begegnen, denn er selbst leidet an einem qualvollen Harnverschluss. Für Wilson ist die Ursache für Harnverschluss und nächtliche Vision glasklar: House’ übermässiger Vicodinkonsum.

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Eine schwangere Fotografin wird mit einem Schlaganfall eingeliefert. Als auch deren Nieren versagen, muss House als Fazit ausgedehnter Untersuchungen feststellen: Das Baby ist die Ursache für die gefährlichen Symptome bei dessen Mutter. Für House bleibt als einzige Lösung eine Abtreibung. Als die Patientin und Cuddy gleichermassen mit heftigen Widerstand reagieren, sieht House die Zeit gekommen, seinen geplanten Kanada-Urlaub anzutreten.

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Für House und Cuddy wird ein Rückflug aus Singapur zum Horror. Nachdem ein Passagier zusammengebrochen ist und eigenartige Symptome zeigt, kommt es zu einer eigentlichen Epidemie, der bald auch Cuddy zum Opfer fällt. House ist damit der einzige aktionsfähige Arzt an Bord. Mangels diagnostischer Mitstreiter rekrutiert er inspirierende Fluggäste und kommt schliesslich zum Schluss, dass die Lage gleichermassen irrwitzig wie tödlich ernst ist.

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Eine Sechsjährige mit einem Schlaganfall stellt House und sein Team vor ein grosses Rätsel. Nach einem weiteren Schlaganfall erweist es sich, dass die Kleine bereits in der Pubertät ist. Vielfältige Untersuchungen führen zu immer neuen Thesen: Missbrauch? Umweltgifte? Einmal mehr bietet des Rätsels Lösung eine Überraschung. Die unangenehme Spurensuche wird zusätzlich belastet durch die schlechte Laune von Cameron und Chase.

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Lupe, eine junge Frau, wird mit Abulie ins Krankenhaus eingeliefert. Foreman, der sie als Erster behandelt, vermutet als Ursache für diese krankhafte Form von Willenslosigkeit Drogenmissbrauch. Chase und Cameron hingegen tippen auf eine Autoimmunerkrankung. House seinerseits will Antwort auf eine ganz andere Frage: Warum lädt Wilson Cuddy ins Theater ein? Er beschliesst, Wilsons Beziehungsmustern auf den Grund zu gehen. Plötzlich versagen Lupes Lunge und Leber und ihr gesamter Zustand verschlechtert sich rapide. Foreman vermutet inzwischen Krebs als Ursache und sieht als einzige Lösung eine Ganzkörperbestrahlung. Doch dazu benötigt er die Einwilligung von Lupe, die nicht allzu gut auf ihn zu sprechen ist. Nach längeren Gesprächen mit Foreman willigt sie dennoch ein. Leider hat die Bestrahlung nicht die erhoffte Wirkung, denn Lupes Zustand verschlechtert sich mehr und mehr.

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Im Princeton Plainsborough befindet sich der 16-jährige Nick, der an Leukämie erkrankt ist. Sein Bruder Matty ist der ideale Spender. Doch als Wilson die Rückenmarktransplantation durchführen möchte, erscheint Matty mit einem Schnupfen. Der harmlose Schnupfen stellt sich als lebensbedrohliche Krankheit heraus, die eine Transplantation unmöglich macht. Um das Leben des jungen Patienten zu retten, plädiert Foreman dafür, einen anderen Spender zu nehmen, obwohl dieser nicht hundertprozentig passt. Für House ist Nicks Fall abgeschlossen. Er hat sich damit abgefunden, dass der Junge sterben wird. Doch Matty gibt er nicht auf. Sein Team setzt sich wieder hin und versucht herauszufinden, was den Jungen krank macht. Dann kommt Dr. Wilson dahinter. Der Junge hat eine Histoplasmose, die aber mit den richtigen Medikamenten schnell heilbar ist. Ohne Wissen der Klinik und der Eltern entschließt sich Foreman, die Transplantation vorzunehmen. Aber er muss sie ohne Betäubung machen.

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Foreman hat zum Entsetzen des ganzen Teams seine Kündigung eingereicht. Cuddy und Wilson beknien Dr. House seinen Mitarbeiter zum Bleiben zu überreden, doch Foreman beharrt stur auf seiner Kündigung. Zu groß ist die Furcht, genauso menschenverachtend zu werden wie sein großes medizinisches Vorbild House. Da nützt es auch nichts, dass Foreman zusehen muss, wie House einer todgeweihten jungen Frau das Leben rettet. Alle Diagnosen des Teams waren falsch, aber Dr. House, der Sherlock Holmes vom Princeton Plainsborough, findet die Lösung.

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Bei einem Schachturnier rastet Nate, ein 16-jähriger Junge, vollkommen aus, obwohl er das Spiel gewonnen hat. Als er ins Krankenhaus zu Dr. House eingeliefert wird, geht er dem gesamten Personal erst mal furchtbar auf die Nerven. Nach mehreren Untersuchungen glaubt Chase festgestellt zu haben, dass Nate das Lesch-Nyhan-Syndrom hat. Doch Cameron plädiert mehr für das Kelley-Seegmiller-Syndrom. House, der sich mit dem Fall noch nicht besonders befasst hat, rät zu weiteren Untersuchungen und hofft, dass der Junge im Krankenhaus einen neuen Anfall bekommt. Da das nicht passiert, will House es mit einer Beschleunigung versuchen. Er spielt mit Nate Schach, um ihn in eine ähnliche Stresssituation zu bringen. Doch auch das funktioniert nicht, da House das Spiel verliert. Ein weiteres Problem, mit dem House sich rumschlagen muss, ist die missglückte Bewerbung von Foreman an ein anderes Krankenhaus: Jeder im Team verdächtigt den jeweils anderen, die Bewerbung sabotiert zu haben.

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Estéban und Marina Hernandez, zwei kubanische Bürger, werden nach einem Schiffsbruch von der amerikanischen Küstenwache aus dem Meer gezogen. Dabei gehen die Krankenunterlagen von Marina, der Ehefrau von Estéban, verloren. Estéban hat in Kuba von Dr. House gehört und da die Ärzte in seinem Land seiner Frau nicht mehr helfen konnten, riskiert er Marinas und sein Leben, um nach Amerika zu kommen. Als man House den Fall zuträgt, hat er kein besonderes Interesse daran und verweist die Patientin an sein Team. Doch Cameron, Chase und Foreman finden nicht die Ursache für die Symptome. Bei einer Routineuntersuchung bleibt Marinas Herz plötzlich stehen. Foreman und Cameron versuchen verzweifelt, sie wieder zu reanimieren, was nicht gelingt. Als letztes bleibt eine Bypass-Operation. Doch auch nach der OP fängt Marinas Herz nicht wieder an zu schlagen …

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