Nach Dennys Tod hat Izzie die ganze Nacht auf dem Fußboden im Badezimmer zu Hause verbracht. Ihre Freunde versuchen sie zu überreden aufzustehen, aber sie kann sich nicht rühren. Während Addison Merediths Slip in Dereks Sachen findet und Adele Richard die Pistole auf die Brust setzt, sich endlich zur Ruhe zu setzen, werden Derek und George unter Quarantäne gesetzt, weil einer ihrer Patienten mit der Pest in Berührung gekommen ist. Dabei fällt Derek eine Entscheidung…

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Immer noch vom schlechten Gewissen geplagt, dass sie Dennys Tod hätte verhindern können, zieht Bailey ganz harte Seiten auf – vor allem Alex bekommt das zu spüren. Indessen bekämpft Izzie ihre Trauer mit endlosem Muffin-Backen, und Addison beschließt, den Tag mit Trinken zu verbringen, nicht ohne zuvor Merediths Slip, den sie in Dereks Smoking gefunden hatte, ans Schwarze Brett zu pinnen. Um George eifersüchtig zu machen, behauptet Callie, es wäre ihre Unterwäsche…

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Derek und Finn haben sich auf das Spiel eingelassen, um Meredith zu werben. Während es Finn zunächst mit einem Lunch in der Cafeteria versucht, den Derek abkürzt, indem er Meredith anbietet, bei einer Hirn-OP dabei zu sein, endet Dereks Dinner-Einladung damit, dass Finn am Ende vor Merediths Tür steht und ihr Erdbeer-Eis anbietet … Indes kümmert sich Alex um die kleine Megan, die behauptet, sie wäre eine Superheldin. Es stellt sich heraus, dass sie keine Schmerzen empfindet…

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Mark Sloan hat sich von Richard anheuern lassen, um die kosmetische Chirurgie zu verstärken. Das stört besonders Addison, die schon längst bereut, ihn für eine heiße „Frust-Linderungs-Nacht“ nach Seattle geholt zu haben. Derek will Mark sowieso am liebsten auf den Mond schießen, und sogar Alex, der Mark auf professioneller Ebene schätzt, stellt schnell fest, dass er menschlich nicht viel taugt. Indes bricht Meredith mit schweren Bauchschmerzen zusammen…

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Derek sucht bei einem Camping-Ausflug die Freiräume, die ihm seine Schwester Nancy empfohlen hat. Da er nicht allein fahren möchte, hat er Burke eingeladen, der zu seiner Überraschung aber auch Richard und einige andere Ärzte des Krankenhauses eingeladen hat. Der Trip wird somit zu einer Massenveranstaltung unter Männern, bei der so manche Wahrheit ans Tageslicht kommt… Indes muss Meredith Mark bei einer ungewöhnlichen OP assistieren, die viel Feingefühl erfordert.

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Meredith und Dereks Schwester Nancy treffen sich in einer verfänglichen Situation, und ihr von Abneigung geprägtes Verhältnis ändert sich bis zu Nancys Abreise nicht. Derek leidet immer noch wie ein Hund unter der Scheidung und seinem zerstörten Verhältnis zu Mark und befolgt zu Merediths Leidwesen Nancys Rat, sich erst mal Freiräume zu verschaffen. Indes managt Cristina voller Eifer Dr. Burkes Operationsplan – mit verheerenden Folgen für Dr. Bailey…

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Derek sucht bei einem Camping-Ausflug die Freiräume, die ihm seine Schwester Nancy empfohlen hat. Da er nicht allein fahren möchte, hat er Burke eingeladen, der zu seiner Überraschung aber auch Richard und einige andere Ärzte des Krankenhauses eingeladen hat. Der Trip wird somit zu einer Massenveranstaltung unter Männern, bei der so manche Wahrheit ans Tageslicht kommt … Indes muss Meredith Mark bei einer ungewöhnlichen OP assistieren, die viel Feingefühl erfordert.

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George ist niedergeschlagen: Zu seinem Herzschmerz über die Trennung von Callie kommt nun die Tatsache, dass sein krebskranker Vater zusätzlich am Herzen operiert werden muss. Burke wäre für diesen Eingriff zuständig, doch George vermutet, dass dessen Hand nicht komplett wiederhergestellt ist. Nach seiner Lehrzeit bei Addison muss sich Alex nun Mark unterwerfen, der ihn umherscheucht, anstatt ihn assistieren zu lassen. Und auch seine Annäherung bei Izzie schlägt leider fehl.

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Burke ist zurück! Er merkt in seiner arroganten Art nicht, dass er Cristina Unmenschliches abverlangt, um sein Geheimnis zu bewahren. Als er ihr mitteilt, keinen Wert mehr auf ihre Unterstützung zu legen, bricht Cristinas Stärke ein: Sie geht zu Webber und beichtet. George misstraut Burke weiterhin und glaubt, Izzie hätte seinen Eltern geraten, auf Burke bei der OP seines Vaters zu bestehen. Darüber verärgert stellt er sie vor seinen Eltern bloß und verletzt Izzie zutiefst.

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Izzie stellt klar, dass sie keine Botengänge für Mark übernimmt. Der belohnt sie für ihre Ehrlichkeit mit einer OP, bei der Siamesische Zwillinge nach 30 Jahren endlich getrennt werden sollen. Meredith assistiert Addison bei dem Kaiserschnitt ihrer Halbschwester Molly. Deren Mutter möchte Meredith gern als festen Bestandteil der Familie aufnehmen, doch Meredith weiß, dass nicht nur Verwandte eine Familie ausmachen, sondern auch die Menschen, die man sich aussucht – wie Cristina.

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Meredith ist durcheinander: Zuerst begegnet sie ihrem Vater auf der Kinderintensivstation, wo ihre kleine Nichte Laura liegt, und dann stellt sie auch noch mit Erschrecken fest, dass Derek es keine Nacht an ihrer Seite aushält. Izzie behandelt ein Mädchen mit einer starken Rückgratverkrümmung. Bei der schweren OP will sie unbedingt dabei sein, doch scheinbar wird daraus wieder nichts: Die Krankenkasse übernimmt die Kosten für die OP nicht. Vielleicht weiß Izzie eine Lösung…

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Beinah hätten sie sich geküsst, doch nun geht Alex Addison aus dem Weg. Dass er aber alles andere als unbeeindruckt von der Chirurgin ist, beweist er, als sie sich am Abend in Joes Bar treffen … George steht vor einem schweren Abschied: Nach der radikalen Entfernung aller Metastasen ist der Körper seines Vaters doch zu schwach. Seine Organe versagen. Und auch Izzie ist noch nicht bereit, wieder zu assistieren. Bailey merkt, dass sie noch immer zu sehr an ihren Patienten hängt.

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Als Doktor Webber offiziell seinen Rücktritt ankündigt, entbrennt ein Wettkampf um den frei werdenden Chefposten, an dem nicht nur Burke und Derek beteiligt sind. Für Doktorin Bailey ist dies äusserst unangenehm, denn sie will eine freie Klinik im Seattle Grace einrichten und muss sich dafür beim neuen Chef absichern – aber bei wem? Alex ist wütend, weil Addison ihm seit ihrem Kuss konsequent ausweicht.

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In Las Vegas geheiratet – bei Izzie, Meredith und Cristina kommt bei dieser Eröffnung von Callie und George wenig Freude auf, ebensowenig bei Burke, der immer noch auf eine Antwort von Cristina wartet. Doktor Bailey und Izzie warten derweil auf die ersten Patienten für ihre neueröffnete Klinik. Als diese ausbleiben, ergreifen Izzie und Alex die Initiative: Wenn die Patienten nicht selber kommen, dann muss man sie eben holen.

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Die Assistenzärzte werden in einer Triageübung getestet, wie gut und schnell sie Verletzungen nach Dringlichkeit einschätzen können. Als gleichzeitig eine Katastrophe im Hafen gemeldet wird, glauben alle an eine Notfallübung. Doch es handelt sich um blutigen Ernst. Meredith, Izzie, George und Alex werden mit Doktor Bailey an die Unfallstelle abkommandiert. Dort sehen sie sich dem Chaos mit unzähligen Toten und Verletzten gegenüber.

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Izzie muss eine irrwitzige Operation durchführen, um dem zwischen Autowracks eingeklemmten Mechaniker das Leben zu retten. Derek wird auf der Suche nach der verschwundenen Meredith von einem Kind ans Wasser geführt. Indessen fotografiert Alex die Toten, um den Angehörigen die unerträgliche Ungewissheit zu nehmen. Mark wiederum zeigt sich angesichts des großen Leids um ihn herum von einer neuen Seite.

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Der aussichtslos scheinende Kampf um das Leben von Meredith bringt ihre Freundinnen und Freunde an den Rand des Wahnsinns: Izzie wendet sich gegen Callie und bringt damit George in doppelte Verzweiflung. Derek erinnert sich, wie Meredith sich beinahe in der Badewanne ertränkt hat; er weiß, wer schuld an allem ist. Und Cristina sieht nur noch einen Ausweg – sie geht shoppen.

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Das Rennen um die Position des Chefarztes geht in eine neue Runde, als Cristina plötzlich Besuch von einem Liebhaber aus alten Studientagen bekommt, Herz-Thorax-Spezialist Colin Marlowe. Burke schäumt angesichts der unerwarteten Konkurrenz vor Eifersucht über! George erfährt unterdessen, dass Callie in Wahrheit recht vermögend ist. Wie zu erwarten fliegen prompt die Fetzen zwischen den beiden. Trost findet George anschließend nicht nur in Alkohol, sondern auch … in Izzies Bett.

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Das Rennen um die Nachfolge in der Chefarzt-Etage geht in die letzte Runde und alle Konkurrenten verfolgen ihre individuellen Pläne. Colin Marlowe trumpft mit einem Zehnjahresplan auf, während Sloan Meredith für seine Zwecke schamlos ausnutzt. George schleppt sich derweil mit einem schlimmen Kater durch die Krankenhausgänge, denn wer sich betrinken kann, kann auch arbeiten. Allerdings sammelt er damit keine Sympathiepunkte bei Callies Vater, der überraschend aufgetaucht ist…

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Nach ihrer gemeinsamen Nacht weist George Izzie von sich weg; er will die Angelegenheit allein durchstehen. Izzie kämpft derweil mit ihrer Vergangenheit, als ihre leibliche Tochter und deren Adoptiveltern im Krankenhaus erscheinen. Ihr Kind ist schwer erkrankt und Izzie könnte dem Mädchen nun helfen. Derek verlangt von Dr. Webber Unterstützung im Wettstreit um den Chefarztposten. Doch Richard weigert sich, weil er Meredith schützen will, denn Chefärzte haben kaum Privatleben!

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Die „60-Tage-ohne-Sex-Wette“ spielt für Addison keine Rolle mehr, als sie zum wiederholten Male Alex dabei beobachtet, wie rührend er sich um die namenlose schwangere Frau kümmert. Izzie und George können ihr schlechtes Gewissen kaum noch ertragen, weshalb George nur einen Ausweg sieht… Unterdessen müssen sich alle Jungärzte auch noch auf die Prüfungen vorbereiten, was Bailey mit einem OP-Verbot unterstützt, damit sich ihre Schützlinge ausreichend lernen können.

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Traditionell mit Spitzen oder eher klassisch mit züchtigem Ausschnitt? Die Wahl des Hochzeitskleid ist für Cristina in jedem Fall die Hölle auf Erden, und Burke muss sich fragen, ob er die richtige Frau fürs Leben gefunden hat. Addison hingegen hat die Hoffnung auf den richtigen Mann aufgegeben und nimmt ihr Schicksal in die eigenen Hände. Sie setzt sich unvermittelt ab und lässt zwei verstörte Männer zurück. Die Planung der Hochzeit von Cristina und Burke tritt in Phase zwei: Die beiden Schwiegermütter übernehmen die Kontrolle. Bei Cristina löst dies wenig Begeisterung aus, muss sie sich doch mit Hochzeitskleidern statt mit heiklen Operationstechniken auseinandersetzen. Ausserdem braucht sie dringend eine zweite Brautzeugin: Aber wer um Himmels Willen denn? Ihre spontane Wahl löst allenthalben Befremden und Unverständnis aus. Addison ist unvermittelt abgereist und hinterlässt zwei sorgengeplagte Männer: Alex und Mark. Addison hingegen hat keineswegs im Sinn, sich von den vergangenen Ereignissen herunterziehen zu lassen, sondern ist entschlossen, zu neuen Ufern aufzubrechen. Mark gibt Alex deutlich zu erkennen, dass er nur auf einen Vorwand wartet, um ihn loszuwerden. Meredith findet Derek gegenüber klärende Worte dafür, dass sie sich nicht gegen das Ertrinken gewehrt hat.

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Als bei Ava eine Gehirnblutung entdeckt wird, muss Derek sie rasch operieren. Werden durch den Eingriff ihre Erinnerungen wiederkommen? Auch Merediths Stiefmutter Susan bereitet den Ärzten Sorge: Nach der Behandlung ihres Schluckaufs leidet sie überraschend an starken Krämpfen. George weiß nicht, wie er mit seinen Gefühlen für Izzie und Callie umgehen soll, und sucht deshalb Rat bei Burke. Naomi versucht unterdessen in Santa Monica Addison zu überreden, in ihre Gemeinschaftspraxis einzusteigen. Addison gesteht ihr schließlich den wahren Grund für ihren Besuch …

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Der Abschlusstest steht bevor, doch die Assistenzärzte haben andere Sorgen: Izzie und George können sich nicht vergessen, Cristina hadert mit der Formulierung ihres Eheversprechens und Meredith muss mit dem Vorwurf ihres Vaters leben, am Tod seiner Frau Schuld zu sein. Unterdessen leidet Derek zunehmend darunter, dass sich Meredith mit ihren Ängsten und Sorgen nicht an ihn wendet. In Joe’s Bar trifft er auf ihre Schwester Lexie. Beide finden sich augenscheinlich sehr attraktiv!

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Bevor die neuen Assistenzärzte ins Seattle Grace Hospital einziehen und der neue Chefarzt bekannt gegeben wird, gibt es noch viel zu tun. Obwohl im Krankenhaus lauter Notfälle zu versorgen sind, widmet sich Cristina den Hochzeitsvorbereitungen, denn in wenigen Stunden soll sie Burke das Ja-Wort geben. Unterdessen gesteht Derek Meredith, dass er mit einer Anderen geflirtet hat. Wird Meredith, die ohnehin in ihrer Seelenwelt zu ertrinken droht, Derek aus ihrer Beziehung entlassen?

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