Gegen den Willen von Dr. Magnus (Amanda Tapping) setzt Terrence Wexford (Paul McGillion) noch immer alles daran, die Kreatur ‚Big Bertha‘ zu töten. Zu allem Überfluss bedrohen Kalis (Sahar Biniaz) riesige Tsunamis Indiens Küste. Um sie aufzuhalten, geht Will (Robin Dunne) mit Kali eine geistige Verbindung ein und begibt sich dadurch in Lebensgefahr.

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Seit seinem Treffen mit Kali (Sahar Biniaz), das für Will (Robin Dunne) beinahe tödlich endete, leidet dieser an den Folgen einer Amnesie. Auch Blackouts und mysteriöse Visionen machen ihm zu schaffen. Plötzlich trifft er auf Unbekannte, die aus irgendeinem Grund seine Gedanken stehlen wollen. Doch niemand glaubt ihm. Währenddessen muss sich Dr. Magnus (Amanda Tapping) für ihren letzten Einsatz vor dem ‚Komitee‘ verantworten.

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Dr. Magnus (Amanda Tapping), Will (Robin Dunne) und Kate (Agam Darshi) wollen routinemäßig ein Abnormal-Ei aus einem Bankschließfach holen. Im Tresorraum muss Dr. Magnus feststellen, dass der Abnormal bereits geschlüpft ist und einen menschlichen Wirt gefunden hat, der sich wohl noch in der Bank befindet. Nicht nur ist der Wirt dem Tod geweiht, sondern auch jeder in Lebensgefahr, der sich ihm in den Weg stellt. Um die Situation unter Kontrolle zu bringen, ist Kates kriminelles Können gefragt.

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Will (Robin Dunne) und Bigfoot (Christopher Heyerdahl) finden ein geheimes Kommunikationsgerät aus dem zweiten Weltkrieg mit einem Notruf von Nikola Tesla (Jonathon Young). Der steckt in Kolumbien in Schwierigkeiten. Dr. Magnus (Amanda Tapping) macht sich gemeinsam mit ihrem Team auf die Suche nach ihm. Währenddessen erfährt Will, dass ein Freund ermordet wurde.

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Alarm im Sanctuary! Eine unbekannte biologische Gefahr bedroht das Gebäude. Dr. Magnus (Amanda Tapping) ordnet die hermetische Schließung an. Will (Robin Dunne) und Kate (Agam Darshi) sollen einige Abnormals zu einem Auffanglager bringen. Plötzlich wird ihr Transport von bewaffneten Männern überfallen. Da wird Kate von einem Abnormal infiziert und entwickelt Superkräfte – mit lebensgefährlichen Nebenwirkungen.

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Gerüchte über angebliche Werwolfssichtungen veranlassen Henry (Ryan Robbins) und Will (Robin Dunne) nach England zu reisen. Undercover starten sie in einer Psychiatrie ihre Ermittlungen. Henrys Werwolf-Gen erweist sich dabei als äußerst nützlich. Währenddessen wollen Dr. Magnus (Amanda Tapping) und Nikola Tesla (Jonathon Young) das Geheimnis um die holographische Stadt von Gregory Magnus (Jim Byrnes) lüften.

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Ein anonymer Anruf lockt Dr. Magnus (Amanda Tapping), Will (Robin Dunne) und Kate (Agam Darshi) zu einem verlassenen Lagerhaus, wo angeblich ein Abnormal gesichtet wurde. Doch als Dr. Magnus das Lagerhaus betritt, läuft sie direkt in eine Falle. Adam Worth (Ian Tracey), ein alter Bekannter mit der Fähigkeit die Zeit einzufrieren, will sich an ihr rächen. Es kommt zu einem Kampf auf Leben und Tod.

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Adam Worth (Ian Tracey) wird im Sanctuary inhaftiert. Währenddessen reist Helen Magnus (Amanda Tapping) nach Kambodscha, um dort John Druitt (Christopher Heyerdahl) aufzusuchen, der eine besondere Verbindung mit Adam zu haben scheint. Da erfährt Will (Robin Dunne), dass Helen und Adam tödlich vergiftet sind. Die einzige Chance auf Heilung ist die vom Sanctuary-Team neu entdeckte, geheimnisvolle Hohlerde. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

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Aufgrund Helens (Amanda Tapping) Gesundheitszustand, übernimmt Will (Robin Dunne) das Kommando über das Sanctuary. Gegen ihren Willen zeigt Will dem ebenfalls erkrankten Adam (Ian Tracey) die Pläne der Stadt von Gregory Magnus. Mit seiner Hilfe hofft Will den Zugang zur Hohlwelt und das dort aufbewahrte Heilmittel zu finden. John Druitt (Christopher Heyerdahl) und Helen machen sich unterdessen auf die Suche nach einem wichtigen Artefakt.

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Die Suche nach der geheimnisvollen unterirdischen Stadt ihres Vaters führt Dr. Magnus (Amanda Tapping), Nikola Tesla (Jonathon Young) und John Druitt (Christopher Heyerdahl) bis nach Tibet. Als sie den Eingang der Stadt in den schneebedeckten Bergen finden, wissen sie noch nicht, welch tödliche Fallen auf sie warten. Währenddessen bangt der im Sanctuary zurückgelassene Adam (Ian Tracey) um sein Leben.

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Dr. Magnus (Amanda Tapping) setzt ihren aussichtslos scheinenden Kampf gegen die Tyrannin von Praxis, Ranna Seneschal (Polly Walker), fort. Doch Ranna schmiedet ihren eigenen Plan, denn mysteriöse Erdbeben drohen ihre Stadt in der Hohlerde zu zerstören. Um diese zu stoppen, sucht Ranna nach einem Weg, um an das geheime Wissen von Adam (Ian Tracey) heranzukommen. Unterdessen trifft John Druitt (Christopher Heyerdahl) auf mörderische Kannibalen-Kreaturen.

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Als Dr. Magnus (Amanda Tapping) von einem Kurzurlaub zurückkommt, traut sie ihren Augen nicht: Alle Abnormals sind verschwunden, das Sanctuary befindet sich in einem desolaten Zustand. Und das wenige Stunden vor einer UN-Sicherheitsinspektion. Die Situation wird immer mysteriöser, als Helen Magnus den verletzten Henry (Ryan Robbins) findet. Der kann sich nämlich an nichts mehr erinnern.

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Will (Robin Dunne) will mit Abby (Pascale Hutton) einen romantischen Abend verbringen. Auf dem Weg ins Restaurant werden die beiden von Unbekannten entführt. Sie sollen ihnen dabei helfen, einen Bandenanführer vor dem sicheren Tod zu retten. Als Dr. Magnus (Amanda Tapping) die Identität der Entführer herausfindet, stoppt sie für Will und Abby plötzlich alle Rettungsversuche.

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Will (Robin Dunne) kann es nicht glauben! Eine seltsame Veränderung geht mit seinem Körper vor sich und es scheint, als würde er sich in eine Echse verwandeln. Das Sanctuary-Team versucht verzweifelt die Verwandlung zu stoppen. Ohne Erfolg. Hilfesuchend wendet sich Dr. Magnus (Amanda Tapping) schließlich an Ranna Seneschal (Polly Walker) in der Hohlwelt. Doch auch sie kennt kein Heilmittel, das Will helfen könnte.

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Will (Robin Dunne) und Henry (Ryan Robbins) wollen mit ihren Freundinnen einen netten Abend verbringen. Dr. Magnus (Amanda Tapping) bittet sie davor einen Abnormal am Hafen abzuliefern. Widerwillig nehmen die beiden den Auftrag an. Plötzlich flieht der Abnormal und an einen ruhigen Abend ist nicht mehr zu denken.

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Bei der Untersuchung einer Burg der Praxianer, die die Hohlerde gegründet haben, stoßen Dr. Magnus (Amanda Tapping) und Nikola Tesla (Jonathon Young) plötzlich auf Vampirkönigin Afina (Aliyah O’Brien) und ihr Gefolge. Da wird Nikola Tesla durch eine Falle tödlich verwundet.

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Dr. Magnus (Amanda Tapping) erinnert sich an die Ereignisse des Zweiten Weltkriegs und an den D-Day, den sie hautnah miterlebt hat. Damals erfand James Watson (Peter Wingfield) eine Maschine, mit der man das Wetter kontrollieren kann. Die Pläne fielen den Nazis in die Hände. Gemeinsam mit Watson und Griffin (Vincent Gale) sollte Helen den Prototyp der Nazis zerstören.

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Das Verschwinden eines Kollegen in Carentan nahe der Normandie, ruft das Sanctuary-Team auf den Plan. Von den Einheimischen hören sie von mysteriösen Vorkommnissen in dieser Gegend. Als Dr. Magnus (Amanda Tapping) gemeinsam mit ihren Kollegen der Sache nachgehen will, werden sie vom Militär am Zugang nach Carentan behindert.

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Will (Robin Dunne) und Dr. Magnus (Amanda Tapping) erwachen eines morgens in einer Traumwelt. Sie sind Nachbarn und leben ein völlig anderes Leben. Dr. Magnus befindet sich mitten in der Scheidung von John (Christopher Heyerdahl), der in dieser Welt Anwalt ist, und Will ist mit der schwangeren Abby (Pascale Hutton) verheiratet. Beide wissen, dass etwas ganz und gar nicht stimmt. Doch können sie der Traumwelt entfliehen?

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In South Dakota wird eine große Gruppe Abnormals gesichtet. Das Sanctuary-Team wird alarmiert. Doch das ruft auch eine private Sicherheitsfirma auf den Plan, die alles daran setzt, das Sanctuary-Projekt an sich zu reißen. Auch die UN macht Dr. Magnus (Amanda Tapping) das Leben schwer. Als Dr. Magnus erfährt, dass es sich um Abnormals handelt, die aus der Hohlerde fliehen, reist sie nach Praxis um der Sache auf den Grund zu gehen.

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