Steve Toussaint übernimmt die Rolle von Corlys Velaryon, Lord des Hauses Velaryon und unter dem Namen Seeschlange bekannt als einer der berühmtesten nautischen Abenteurer von Westeros. Eve Best wird dabei die Frau des Lords, Prinzessin Rhaenys Velaryon spielen, während Rhys Ifans als Otto Hightower die Position als Hand des Königs bekleidet. Sonoya Mizuno hingegen wird zu Mysaria, die als bettelarme Sklavin nach Westeros kam und zu einer der engsten Vertrauten des Thronfolgers Daemon Targaryen wird.
House of the Dragon wurde von George R. R. Martin und Ryan J. Condal (Paradise Lost) kreiert. Letzterer hat auch das Drehbuch für den Piloten verfasst und wird zusammen mit Game of Thrones-Veteran Miguel Sapochnik als Showrunner fungieren. Miguel Sapochnik übernimmt die Regie des Piloten und weiterer Folgen. Greg Yaitanes (The Closer), Clare Kilner (American Virgin) und Geeta V. Patel (Project Kashmir) gesellen sich ebenfalls in die Riege der Regie. Martin, Condal und Sapochnik werden zudem an der Seite von Sara Hess (Orange is the New Black), Vince Gerardis (Game of Thrones) und Ron Schmidt (Apollo 18) als Produzenten tätig sein.