Bei Spiel im Schatten trifft der britische Meisterdetektiv Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) auf seinen Erzfeind Dr. Moriarty (Jared Harris). Er ist das kriminelle Genie in der Londoner Unterwelt, ein ebenbürtiger Bösewicht und Widersacher für Sherlock Holmes. Nur selten tritt er selbst in Erscheinung, meist zieht er im Hintergrund die Fäden. So auch, als der österreichische Kronprinz eines Tages tot aufgefunden wird und alles auf einen Selbstmord hindeutet. Nur Sherlock Holmes vermutet ein Verbrechen, das allerdings nur die Spitze einer weitverzweigten Verschwörung ist. Dieser Verdacht bestätigt sich, als auch die Zigeunerin Sim (Noomi Rapace), die einzige Zeugin des Mordes, nur knapp einem Anschlag entgehen kann. Mit ihrer Hilfe reisen Sherlock Holmes und Doktor Watson durch halb Europa, um die Pläne Moriartys, der den Lauf der Geschichte verändern will, zu durchkreuzen.