Mutter Clara (Gemma Arterton) und Tochter Eleanor (Saoirse Ronan) sind Vampire. Da ihre Mutter sie über viele Dinge im Ungewissen lässt, glaubt Eleanor, sie seien die Letzten ihrer Art. Als die beiden Frauen in eine kleine Stadt an der irischen Küste ziehen – wo Clara aus dem heruntergekommenen "Hotel Byzantium" ein Bordell macht –, lernt Eleanor den an Leukämie erkrankten Teenager Frank (Caleb Landry Jones) kennen. Sie bringt ihr Geheimnis zu Papier, um Frank darin einzuweihen – und ahnt nicht, dass sie und Clara verfolgt werden und in großer Gefahr schweben...